Peter Parker est un adolescent combattant le crime sous le nom de Spider-Man après avoir été piqué par une araignée transgénique dans les laboratoires Oscorp. Chassé par les autorités sous les ordres du capitaine Stacy, le père de sa petite amie Gwen, Peter tente de sauver New York du Docteur Connors, l'ex-associé de son père métamorphosé en créature reptilienne, le Lézard.
À l'origine, Spider-Man 4 devait sortir en 2011 ; le film fut annulé en janvier 2010, en raison du retrait de Sam Raimi et de toute son équipe du projet. Le litige à la base de cette annulation est le trop court délai accordé pour la production du métrage et le refus du studio de faire du Vautour, un personnage considéré comme trop classique, le méchant du film (John Malkovich devait l’interpréter). Il n'est pas prévu que Sony produise ce scénario désormais.

Sony annonça le reboot de la saga, avec un nouveau réalisateur aux commandes en la personne de Marc Webb et un nouveau casting incluant Andrew Garfield dans le rôle de Peter Parker, Emma Stone dans le rôle de Gwen Stacy et Rhys Ifans dans le rôle du Lézard.

Comme Sony Pictures avait envisagé le problème à venir avec le réalisateur initial, trois jours après son désistement, ils choisirent en remplacement un scénario de James Vanderbilt sur un retour aux origines de Spider-Man. Ce scénario était déjà écrit et il était prévu de le produire en tant que Spider-Man, après la production qui a échoué.

Le rôle principal de ce nouveau film a été attribué à l'acteur Andrew Garfield, lequel sera payé 500 000 $ avant la sortie. Andrew Garfield s'est fait offrir des parts dans la production, lui permettant de toucher jusqu'à 2 000 000 $ sur les futures recettes.

Le 5 octobre 2010, Emma Stone est confirmée dans le rôle de Gwen Stacy alors qu'elle était jusqu'à présent prévue pour incarner Mary-Jane Watson. Après avoir été dans les finalistes pour le rôle titre, il avait été envisagé qu'Anton Yelchin joue le rôle d'Harry Osborn ; mais finalement, ce personnage a été supprimé du film, comme celui de Mary Jane.

Le 10 novembre 2011, Disney rachète à Sony Pictures les droits des produits dérivés du film. Fin 2011, des visuels de jouets Marvel dévoilent aux internautes l'apparence du Lézard, tel qu'il sera dans le film.

Le 25 mai 2012 et le 12 juin 2012, des communiqués de Avi Arad à Latino Review et de nombreux autres sites de presse cinéma annoncent l'arrivée prochaine de Spider-Man dans la saga Avengers. Une grande première puisque Sony Pictures et Paramount Pictures travailleraient ensemble avec comme pilier central Disney et Marvel Studios. La tour Oscorp Industry de Norman Osborn devait par ailleurs apparaître dans The Avengers, mais le projet fut abandonné car les délais de négociations et de productions étaient trop courts. Andrew Garfield a lui aussi montré son intérêt à rejoindre la saga.

Certains passages du film se rapprochent bien plus des comics de l'univers Ultimate que de l'univers original. Richard Parker est dans le film un généticien comme dans l'univers Ultimate et contrairement à l'univers original où il est agent secret. De plus, la morsure de l'araignée se fait dans un laboratoire d'Oscorp et celle-ci est génétiquement modifiée, comme dans l'univers Ultimate et non radioactive (dans l'univers original).

Un léger détail se fait apercevoir par les fans : contrairement au premier film de Sam Raimi et aux univers classique et Ultimate où Peter se fait mordre à la main, dans ce film, l'araignée le mord au cou.

Comme dans chaque film Marvel, Stan Lee, créateur original des comics, fait un caméo. Dans ce film, il joue un bibliothécaire qui, à cause de son casque sur les oreilles, n'entend pas le combat qui se déroule dans l'enceinte même de sa bibliothèque.

Le film fut un succès avec plus de 750 millions de dollars au box office mondial.

Dans ce film, le costume que porte Peter est très semblable à celui de House of M (ressemblant au costume classique mais avec quelques différences comme les gants presque entièrement bleus ou l’absence de la bande rouge qui entoure la taille), mais il ressemble aussi légèrement au costume modifié de Ben Reilly pendant la période où il endosse le nom de Spider-Man (Peter s'étant retiré quelque temps pour rester avec Mary Jane à cause des évènements de la Saga du Clone).