En 1944, dans un camp de concentration allemand en Pologne, le Dr Schmidt découvre les aptitudes d'un jeune enfant juif capturé, Erik Lensherr. Celui-ci a montré une capacité à contrôler les champs magnétiques, lui permettant de manipuler le métal, en déformant un portail pour libérer sa mère. Afin de le forcer à utiliser ses pouvoirs sur une pièce de monnaie, Schmidt tue la mère d'Erik sous ses yeux, provoquant la colère de l'enfant et la destruction de tous les objets métalliques de la pièce. Au même moment, dans un manoir du Comté de Westchester, le jeune télépathe Charles Xavier fait la rencontre de Raven dans sa cuisine ; loin de chasser la métamorphe qui s'est introduite par effraction, il lui propose de l'héberger et de l'aider.

En 1962, Lensherr, devenu adulte, traque les officiers nazis pour retrouver la trace du Dr Schmidt à travers l'Amérique du Sud, alors qu'à Oxford, Charles Xavier soutient sa thèse sur la mutation génétique en présence de Raven, devenue sa sœur adoptive. Mais à Las Vegas, l'agent de la CIA Moira MacTaggert découvre l'existence des mutants en surprenant la rencontre entre le colonel Hendry et le Club des Damnés, composé de Sebastian Shaw, Emma Frost, Azazel et Riptide. Ceux-ci fomentent un complot dont la première étape consiste à faire en sorte que les États-Unis installent des missiles nucléaires en Turquie. Hendry vient à bout de sa mission, mais quand il défie Shaw, qui se révèle être Schmidt qui a changé d'identité, celui-ci lui montre son pouvoir d'absorption d'énergie avant de le tuer.

MacTaggert choisit de recruter Charles Xavier, qui comprend très vite que le Club des Damnés est constitué de mutants, mais il faut que Raven use de ses pouvoirs pour convaincre la direction de la CIA de la réalité des choses. La Division X, section secrète supervisée par la CIA, est alors créée. Xavier repère alors Shaw sur son bateau, mais au moment d'intervenir, Lensherr infiltre le navire et provoque la fuite du Club. Xavier sauve Lensherr de la noyade et le ramène à la Division X. Avec l'aide du savant Hank McCoy, lui-même mutant, ils utilisent une première version de Cerebro pour repérer d'autres mutants et commencent à recruter : des jeunes hommes et des jeunes femmes de tous bords rejoignent le siège de la CIA et se trouvent des pseudonymes : Tempest, Havok, Darwin et le Hurleur rejoignent Mystique et ceux qu'ils surnomment le Professeur X et Magnéto.
En avril 2006, un mois avant la sortie de X-Men : L'Affrontement final, le scénariste Zak Penn déclare avoir été engagé pour écrire un nouveau film dérivé de la franchise X-Men.

En 2007, il précise que le film devrait se concentrer sur la jeunesse des X-Men. Il décide alors de se focaliser sur la série de comics X-Men: First Class, publiée dès 2006. Josh Schwartz entre alors dans le projet, livre un scénario en mai 2008 et envisage de réaliser lui-même le film.
Cependant, en octobre 2009, la 20th Century Fox demande à Bryan Singer, réalisateur de X-Men et X-Men 2, de réaliser ce nouveau film. À l'époque, le projet X-Men Origins: Magnéto était encore d'actualité. Mais Singer décide de fusionner les éléments de ce dernier au projet X-Men: First Class, avec un script remanié par Jamie Moss. Moss est ensuite épaulé par Ashley Edward Miller et Zack Stentz pour développer davantage le script.

En mars 2010, Bryan Singer quitte la réalisation du projet, pour se concentrer sur son adaptation du conte Jack le tueur de géants, mais reste producteur du film. En mai 2010, le britannique Matthew Vaughn est engagé pour réaliser le film. Il avait été précédemment approché pour mettre en scène X-Men : L'Affrontement final.

Une date de sortie est ensuite officialisée et la scénariste Jane Goldman est engagée pour quelques modifications de scénario. Vaughn déclare vouloir renouveler la franchise, à l'instar du Star Trek de 2009, avec un nouveau casting et un nouveau style. L'action du film se déroule cependant dans les années 1960 et les costumes rappellent davantage ceux du comic d'origine plutôt que ceux des précédents films - à l'exception toutefois de X-Men 3, où l'on voit le Fauve réendosser un costume proche de celui qu'il portait étant jeune.

Matthew Vaughn présente Magneto comme « un jeune Sean Connery. C’est l’espion ultime : imaginez Bond, mais avec des super pouvoirs ! »

Hugh Jackman reprend son rôle de Wolverine le temps d’une très courte scène ; ainsi que Rebecca Romijn comme étant une des apparences de Mystique où elle se vieillit de quelques années. Il a été question à un moment que Patrick Stewart et Ian McKellen reprennent leurs rôles respectifs de Charles Xavier et Magneto. De plus, Tahyna Tozzi a été un temps pressentie pour reprendre son personnage d'Emma Frost qu'elle tenait dans X-Men Origins: Wolverine.

Benjamin Walker avait été choisi pour incarner Le Fauve mais déclina ensuite le projet pour la comédie musicale Bloody Bloody Andrew Jackson à Broadway. Taylor Lautner avait également été envisagé pour ce rôle, avant que Nicholas Hoult ne soit engagé.

Alice Eve a d'abord été choisie pour le rôle d'Emma Frost mais en raison d'un désaccord avec la production, elle est remplacée par January Jones.

Certaines rumeurs disaient que Amber Heard jouerait Mystique, mais le rôle revient finalement à Jennifer Lawrence.

Le tournage principal débute le 31 août 2010 à Oxford en Angleterre, plus précisément à St Aldate et à l'Université d'Oxford. L'équipe se rend ensuite aux célèbres Pinewood Studios près de Londres, puis dans l'État de Géorgie en octobre, dont l'Île de Jekyll, Thunderbolt et Savannah, après avoir envisagé la Louisiane, la Caroline du Nord et l'Ouest du Michigan. L'Île de Jekyll a été choisie plutôt que l'Île de Tybee.

Ce film pourrait être le début d'une nouvelle trilogie annoncée par Marvel. En août 2012, Bryan Singer confirme le projet d'une suite intitulée X-Men: Days of Future Past. Il serait réalisé par Matthew Vaughn et devrait sortir en France le 16 juillet 2014.