La société pharmaceutique Worthington a mis au point un « vaccin » permettant aux mutants de renoncer à leurs pouvoirs. Pour la première fois de leur histoire, un choix s'offre à eux : conserver leurs caractéristiques uniques mais également la méfiance de l'humanité, ou bien abandonner leurs pouvoirs et devenir des êtres humains normaux...

Scott retourne à Alkali Lake, persuadé que Jean Grey n'est pas morte. Il parvient à la retrouver mais lors de leurs retrouvailles, elle tue Scott lorsqu'elle tente de l'embrasser, le "Phénix" ("Phoenix" en VO) ayant pris la place de Jean. Retrouvée par Tornade, le professeur Xavier et Wolverine, Jean Grey est bien vivante mais semble changée… ce sont ses pouvoirs qui la contrôlent ou du moins la partie négative de son subconscient, appelée "le Phénix". N'ayant plus de repères le Phénix s'allie à Magnéto et sa confrérie, remontée contre la firme qui produit les vaccins anti-mutants, persuadée par Magnéto que Xavier lui a menti toute sa vie sur ce qu'elle est vraiment. L'agressivité du Phénix ne faisant que grandir tout au long du film, lors d'une scène particulièrement forte dans la maison d'enfance de Jean Grey, le professeur Xavier, aidé par Magnéto, essaiera de contrôler le Phénix mais cette dernière, rongée par une rancœur accumulée durant toutes ces années (le professeur avait mis en place des liens psychiques sur Jean Grey afin de contenir sa force mentale…) va libérer sa puissance destructrice, et par là-même, tuera le professeur Xavier…

Magnéto ayant de nouveau le champ libre, lèvera une armée de mutants afin d'assiéger l'île d'Alcatraz, île sur laquelle se trouve "l'enfant prodige", enfant grâce auquel la société Worthington fabrique les vaccins anti-mutants… Tornade, Wolverine et les autres devront trouver la force pour s'unir et affronter Magnéto...

L'affrontement final peut enfin commencer
A la fin du générique on peut voir le professeur Charles Francis Xavier vivant, il se trouve dans un lit d'hôpital soigné par le Dr. Moira MacTaggert il est possible qu'il soit dans le corps que l'on voit lors de son cours.