Un groupe d'astronautes entre en possession de super-pouvoirs après une expédition dans l'espace qui les a exposés à des radiations cosmiques. Reed Richards devient élastique et peut étirer les membres de son corps; Suzanne Storm parvient à devenir invisible et à créer des champs de force; son frère Johnny peut se transformer en feu, faire du feu et voler; Benjamin Grimm prend une apparence rocailleuse orange et acquiert une force herculéenne. Ils décident d'unir leurs forces et de fonder leur organisation de super-héros : Les Quatre Fantastiques.

Victor Von Doom (Victor Von Fatalis en français), chef d'entreprise letton qui a financé l'expédition et les a accompagnés, se transforme en métal, contrôle l'électricité et possède une force surhumaine. Sa compagnie ayant fait faillite, il tente de retrouver la richesse en se servant de ses nouveaux pouvoirs par des moyens diaboliques sous le nom de Dr Doom (Docteur Fatalis)
Autour du film
Un premier film avait été réalisé en 1994 par Oley Sassone dans l'unique but que le studio ne perde pas les droits sur les personnages. Le producteur s'est également bien gardé de signaler que le film ne serait jamais distribué.
Plusieurs réalisateurs, tels que Chris Columbus (finalement producteur du film) ou Steven Soderbergh avaient été pressentis pour la réalisation. Dans le même ordre d'idée, George Clooney et Brendan Fraser avaient également été évoqués pour le rôle de Reed Richards, tandis que Tim Robbins aurait pu incarner le Dr Doom ...

Du comics au film
Le choix de Jessica Alba pour le rôle de Sue Storm, a fait réagir bon nombre de fans, du fait que l'actrice soit métisse, à la différence de Sue Storm dans le comics. La participation de Kerry Washington dans le rôle d'Alicia Masters, fut moins contestée: en effet comme Jessica Alba, elle ne partage pas la même couleur de peau que le personnage originel.
Le personnage du Docteur Fatalis dans le comics acquit ses pouvoirs bien avant les Quatre Fantastiques lors d'une expérience dont le but était de sauver sa défunte mère de l'au-delà. Dans le film, Victor est transformé, de façon volontaire (en abaissant les boucliers qui auraient pu le protéger des rayons cosmiques), en même temps que Richards, Sue & Johnny Storm et Ben Grimm.