Arizona, 1873. Un homme amnésique se réveille dans le désert, blessé, sans nom et avec un bracelet étrange au poignet. Après avoir assassiné trois hommes sur le point de le tuer, il erre dans la petite ville d'Absalom, où le prêcheur local, Meacham, soigne sa blessure. Peu après, l'homme sans nom brutalise Percy Dolarhyde, un ivrogne qui terrorisait la population. Dans un bar, le shérif Taggart le reconnaît alors comme étant Jake Lonergan, un bandit recherché, et l'arrête. Jake tente de s'échapper mais une mystérieuse femme nommée Ella Swenson l'assomme pour le livrer aux autorités. Le colonel Woodrow Dolarhyde arrive en ville avec ses hommes et exige que son fils Percy soit libéré. Il veut également la peau de Jake, avec qui il a un compte à régler. Mais des vaisseaux lumineux commencent à attaquer la ville, et Percy, le shérif Taggart et de nombreux habitants sont enlevés. À l'aide de son mystérieux bracelet à son poignet, Jake abat un des engins volants. L'occupant du vaisseau, une créature monstrueuse, s'échappe dans le désert.

Une expédition composée en partie de Dolarhyde, son homme de main Nat, Meacham, Ella, du petit-fils du shérif, Emmett, et de Doc se monte alors pour suivre le monstre. Jake, de son côté, se rend à une maison abandonnée et, dans un flashback, se rappelle y avoir habité avec sa femme, Alice. Jake retourne rejoindre la troupe qui passe bientôt la nuit dans un mystérieux bateau abandonné au milieu du désert. La créature, qui s'y cachait, tue alors le prêcheur Meacham. Le lendemain, l’expédition est attaquée par l'ancien gang de Jake. Alors qu'ils tentent de fuir les bandits, Dolarhyde et les autres sont une nouvelle fois attaqués par les vaisseaux extraterrestres qui tentent de saisir de nouvelles proies. Ella, mortellement blessé, meurt dans les bras de Jake.

Après l'attaque, les Apaches capturent le groupe, accusant les hommes de Dolarhyde d'avoir attiré les démons. Au moment de leur exécution, Ella revient mystérieusement à la vie une fois son corps jeté dans le feu. Ella est en réalité une créature non-humaine qui s'est rendue sur la Terre pour combattre les Envahisseurs, de redoutables monstres recherchant de l'or dans les profondeurs de l'Arizona. La jeune femme tente de réunir les deux clans pour arrêter les monstres avant qu'ils n'exterminent toute vie sur la planète. Après avoir pris une boisson hallucinogène offerte par les Apaches, Jake se remémore la mort de sa femme Alice par les Envahisseurs, et s'être échappé du vaisseau-mère en s'emparant de l'arme qu'il porte à son poignet.
Cowboys et Envahisseurs (Cowboys and Aliens) est un western de science-fiction américain réalisé par Jon Favreau, sorti en 2011.

Cowboys and Aliens est au départ un roman graphique de cent pages créé par Scott Mitchell Rosenberg, sur les écritures de Fred Van Lente et Andrew Foley, publié par Platinum Studios en décembre 2006.

Jon Favreau avait annoncé, dans The Hollywood Reporter en fin août 2009, qu'il allait adapter le roman à l'écran. Il était plutôt intéressé par le script, et non pas le roman graphique : « Ce qui m’a interpellé, c’est le concept et le script. J’ai lu un très bon script et j’ai adoré l’idée de mélanger ces deux genres et de juxtaposer un film d’extraterrestres sérieux avec un western sincère. On a tiré notre inspiration de films tels que Rencontres du troisième type, Alien, le huitième passager et Predator pour le côté extraterrestre, et on a pris pas mal à John Ford, Sergio Leone et Butch Cassidy et le Kid pour le côté western ».

Mark Fergus et Hawk Ostby, à l'origine, étaient pressentis pour le scénario qui serait finalement confié à Roberto Orci, Alex Kurtzman et Damon Lindelof.

Le thème rappelle celui du livre de Poul Anderson, Les Croisés du cosmos : l'affrontement d'une civilisation intuitive et roublarde face à une autre, structurée et hyper technologique.