En 2005, alors que X-Men Evolution est arrivée à son terme depuis un an environ, Marvel annonce qu’une nouvelle série basée sur les mutants allait être produite.
26 épisodes sont commandés, et la diffusion commence dès l’été 2008 en Amérique Latine et au Canada.
Craig Kyle et Greg Johnson, scénaristes réguliers chez Marvel Animation, prennent les rennes de la série.
En novembre 2008, une nouvelle fournée de 26 épisodes est confirmée, portant ainsi le total à 52.
Steve Blum, bien connu des fans pour ses apparitions dans les jeux video X-Men Legends 1 & 2 et dans Hulk vs Wolverine s’occupe du doublage VO du nouveau leader des mutants.
Wolverine and the X-Men place ainsi les héros dans un contexte original et particulièrement dangereux pour eux, qui tranche avec la voie empruntée par X-Men Evolution.

Synopsis: un attentat à l’encontre du professeur Xavier et de Jean Grey provoque la dissolution des X-Men.
Alors que les siens sont pourchassés par le gouvernement, Wolverine décide d’agir et de rassembler ses anciens amis.
Mais plusieurs menaces planent sur les mutants, alors que Magneto prône l’exil sur Genosha, et que des groupes clandestins attaquent les organismes anti-mutants…